Conjonctyl® — стерильный раствор 0,5% натрия монометилтризиназол орто-гидроксибензоата (т. е. салицилат силанола).
В водном растворе OH функции монометилтризиназола (т.е. органического силикона) и салицилата объединены гидрогенными связями, что обеспечивает стабильность продукта.

 

Показания к применению Conjonctyl®
Продукт предназначен для коррекции дефектов кожи, в частности, морщин и рубцов, применяется посредством внутрикожных инъекций.
Форма и коммерческое обращение
Conjonctyl® реализуется через аптеки на территории Франции с мая 2004 г. Продается в коробках по 10 пластиковых бутылей объемом 5 мл.

Класс
Conjonctyl® присвоен класс III по классификации изделий медицинского назначения в соответствии с директивой 93/42/ CE.

Опыт применения
Conjonctyl® находился в коммерческом обращении в период 1973-1997 в качестве фармацевтического препарата, имел следующие показания к применению: лечение заболеваний соединительных тканей как-то: артрит (артрит нижних конечностей, как средство дополнительной медикаментозной терапии, в качестве сосудорасширяющего средства, или для восстановления после хирургического вмешательства), остеопороз, мастодиния, мастоз. Способ применения: внутримышечная и внутривенная инъекция. В 1997 г. разрешение на коммерческую реализацию препарата не было продлено в связи с необходимостью повторного доклинического обоснования вышеуказанных показаний к применению.
Продукт находится на рынке 24 года, за это время было реализовано более 23 миллионов бутылей, и не было отмечено нежелательных эффектов, вызванных его применением.

Протокол применения


Фармакологическое действие салицилата силанола

Системная терапия соединительной ткани
Как было показано, Conjonctyl® для системной терапии соединительной ткани посредством внутривенных или внутримышечных инъекций.
Conjonctyl® оказался эффективным, в частности, в терапии артериальной, хрящевой и костной соединительных тканей. Одной из отличительных особенностей этого активного вещества является очевидное отсутствие зависимости между структурой и действием и рядом эффектов, полученных благодаря применению силанола.
Единственный общий признак этих эффектов заключается в том, что они наблюдались только при терапии соединительных тканей.
Еще одна особенность этого препарата — эффекты, наблюдаемые в соединительных тканях, никогда не превышают их максимальную естественную активность.
Иными словами, независимо от определяемого дозой фармакологического действия, действие Conjonctyl® характеризуется частичным или полным восстановлением естественного состояния ткани, и, следовательно, частичным или полным восстановлением естественных функций ткани.

Внеклеточный матрикс
Все соединительные ткани характеризуются наличием в них внеклеточного матрикса состоящего из жидкостного компартмента, в котором находится структура нерастворимых волокон. Эта структура нерастворимых волокон состоит из гликопротеинов, таких, как например, как коллаген и гликозамингликаны, которые объединяются в трехмерные структуры (надмолекулярная организация) (SCOTT J. E.-1992), присущие соединительным тканям. В отличие от эпителиальных тканей, соединительные ткани в основном состоят из этого внеклеточного матрикса, и трехмерная организация внеклеточного матрикса является особенностью всех соединительных тканей.
Физические силы или связи, управляющие этой надмолекулярной организацией, зависят от связей между молекулами, образующими эти нерастворимые волокна. Они также зависят от связей между определенными молекулами водной фазы и структуры нерастворимых волокон.
Эта трехмерная организация и качество регулирующих взаимодействий внутри нее определяет специфические физические и биологические свойства соединительных тканей (AUMAILLEY M., KRIEG T-1994). Взаимодействия протеогликанов и гликозамингликанов, свойственные внеклеточному матриксу непосредственно модулируют объем соединительной ткани и ее сопротивляемость механическим стимулам (растягивание, скручивание, разрывание, сдавление).

 

Conjonctyl®: Взаимодействие гликозамингликанов и гликопротеинов внеклеточного матрикса
С точки зрения химии, концепция структуры и деятельности действует применительно к монометилсиланетриол салицилату (Conjonctyl®) лишь в контексте, описывающем реакции силанолов с гликозамингликанами и гликопротеинами внеклеточного матрикса. Изменяется взаимодействие гликопротеина и гликозамингликана, которое регулирует трехмерную организацию внеклеточного матрикса соединительной ткани.

conjonctyl

 

Показана силоксаническая связь полисахарида и гликопротеина, которая образует основу внеклеточного матрикса соединительных тканей.
Изменение соединительных тканей может быть вызвано различными факторами. Механические изменения (рана) или процесс старения (морщины) приводят к снижению организации внеклеточного матрикса (Schaffer М. R-1997).
Непосредственная демонстрация действия силанола при поддержании или восстановлении организации биологически активного матрикса является трудной задачей. Извлечь биологически активную форму из ткани невозможно, поскольку она существует только при физическом взаимодействии с компонентами внеклеточного матрикса.
Чтобы проиллюстрировать это действие силанола, был проведен опыт на бесшерстных крысах. Целью опыта было показать защитное действие Conjonctyl при процессе старения кожи.
Для целей исследования, кожу молодых крыс, не подвергавшихся терапии препаратом (контрольная группа), в течение 6 месяцев сравнивали кожей двух групп крыс в возрасте 17 месяцев. Одну группу подвергали терапии, тогда как другую — нет.
Полученные результаты показали, что у крыс, подвергавшихся терапии, сохранялись организация волокон коллагена и эластин, сохранялись межфибриллярные участки, также наблюдалась сохранение толщины дермы. Фактически, структурная организация кожи была очень близка к наблюдаемой у 6-месячных крыс.

 

Заполнение дефектов кожи: морщины
Чтобы получить новое разрешение для поставки продукта на рынок, мы репозиционировали Conjonctyl® как продукт, предназначенный для заполнения дефектов кожи, возникающих в результате старения или травм. Сначала мы решили провести клиническое обоснование действия Conjonctyl® связанного с заполнением морщин.
В 1998-1999 гг. были проведены клинические испытания, с целью продемонстрировать эффект применения Conjonctyl® для коррекции морщин.

  • Центр в Марселе: дерматологическая служба профессора J.J.Bonerandi (руководитель исследований).
  • Центр в Париже: Dermexpert

Опыты проводилось на двух группах по 50 обследуемых. Обследуемым сделали внутрикожные инъекции 0,5 % натрия монометилтризиназол орто-гидроксибензоата (Conjonctyl®) в одну из трех лицевых зон („гусиные лапки“, область бровей).

 

Способы оценки
Эффективность препарата оценивалась с применением следующих методов:

  • Анализ микрорельефной поверхности: анализ печатных изображений до инъекций Conjonctyl®, и спустя три и девять недель после последней инъекции.
  • Макроскопическое фотографирование: Макроскопические снимки делались в первый день исследования и спустя девять недель после последней инъекции.
  • Оценка состояния обследуемых: Визуальная оценка обследуемыми степени коррекции по заданной шкале (0 означает отсутствие коррекции, 100 означает полную коррекцию).

Способ применения:

  • Препарат вводили три раза, с интервалом в одну неделю.
  • Зоны применения: „гусиные лапки“ и область бровей.
  • Объем инъекций: от 0,25 до 0,40 мл на каждый участок.
  • Методы инъекций: испытания продукта проводились с использованием двух методов инъекции: серия уколов и линейная подтяжка.

Используемые материалы:

  • Cерии уколов: Стерильный одноразовый шприц и игла дл. 4 мм и диаметром 3,5/10 мм
  • Техника подтяжки: Стерильный одноразовый шприц (тип 30G-1/2) и игла дл. 13 мм и диаметром 3/10 мм.

Результаты:
Снимки участков кожи показали существенное улучшение кожного рельефа морщин на толстой коже в области бровей.
Кроме того, 40 % обследуемых заявили, что эффект коррекции морщин в любой зоне, обработанной препаратом, сохранялся в течение 1 года после инъекций.
Эти данные экспериментов и клинических исследований демонстрируют эффективность применения Conjonctyl® для сглаживания дефектов кожи, и в частности, морщин, а также, для повышения устойчивости результатов терапии.
В ходе этого исследования, местная переносимость продукта оценивалась посредством клинического тестирования зон, обработанных препаратом. Симптомы раздражения отмечались до начала и на всем протяжении опытов.
Оценка общей переносимости производилась до первой инъекции Conjonctyl®, а также спустя шесть и двенадцать недель после нее.
Восприимчивость оценивалась посредством биологических и параклинических обследований, рентгенографии легких, электрокардиограммы и тестированием кожи.
Спустя 52 недели исследований, результаты показали отличную местную и общую переносимость Conjonctyl® в течение среднего и длительного периода, при отсутствии аллергических реакций.

 

Conjonctyl и терапия рубцов
Мы решили провести обоснование способности препарата к „заполнению дефектов кожи“, проведя клиническую демонстрацию эффективности Conjonctyl® при заполнении морщин, чтобы препарат был как можно быстрее одобрен AFSSAPS. Это было нам необходимо, чтобы вернуть Conjonctyl® на рынок. В ноябре 2003 г. препарату был присвоен класс III согласно классификации изделий медицинского назначения.
Кроме этого, мы начали фармакологические исследования с целью показать эффективность Conjonctyl® при терапии рубцов.
Были проведены доклинические исследования ин виво, основанные на оценке качества дермы (соединительная ткань) и организации внеклеточного матрикса в ходе процесса заживления.

 

Применялись три следующих метода:

  1. Внутрикожная инъекция салицилата силанола (Conjonctyl®).
  2. Внутрикожная инъекция гидроксипролина (предшественник коллагена, фармакологическое вещество, стимулирующее синтез коллагена).
  3. Внутрикожная инъекция плацебо натрия салицилата.

Две модели изменения качества рубцов:

  1. Первая модель изменения качества рубцов обеспечивалась тем, что у обследуемых вызывали хронический диабет посредством внутрибрюшинного введения стрептозотоцина. Как известно, сахарный диабет 1 типа способствует качественному изменению процесса рубцевания (Lugemwa F.N. и Sarkara-1996).
  2. Вторая модель изменения внеклеточного матрикса обеспечивалась внутрикожной инъекцией D-ксилопиранозида (пираноза) (Lugemwa F.N. и Sarkara-1996). Этот состав значительно способствует изменению образования гликопротеинов внеклеточного матрикса. Он может замещать отдельные гликанические составляющие гликопротеинов при их сборке (Mooney D. J. 1995). Это приводит к количественным и качественным модификациям макромолекул, и соответственно, строения внеклеточного матрикса.

В этих моделях дифференциальная оценка такого структурного изменения предполагает возможность селективного исследования последствий воздействия препарата на зону дермы, расположенную под рубцом, что не влияет на процесс рубцевания (закрытие раны).
Поэтому некоторое количество дермы, расположенной под рубцом, было удалено, и замещено хирургическим имплантантом. Этот имплантант представлял собой хирургическую губку из поливинилалкоголя, часто применяемую при трансплантации клеток (Lowry O.H. 1951).
Реализация этого опыта была связана с наличием хирургической утраты объема кожи, что компенсировалось введением пористого биологически совместимого имплантанта (хирургические микрогубки) и независимо от процесса заживления поверхности кожи (быстрое заживление, которому способствовало применение микропористого адгезивного хирургического пластыря Steri Strips).
В этой модели исследования синтез неодермы, с повторной колонизацией альвеол этих пористых микрогубок при наличии ограничения организации и сборки (инъекция ксилопиранозида), позволяет моделировать физиологические проблемы кожи, наблюдаемые во время процесса заживления.
В течение 4-12 месяцев после имплантации проводился анализ изменений дермы после введения препарата с применением этих двух моделей исследования.
В ходе этих исследований проявилось не фармакологическое влияние Conjonctyl® на изменения дермы после обработки препаратом. Эта действие препарата улучшает качество организации внеклеточного матрикса слоев дермы, расположенных под рубцом.
Основной эффект от применения препарата проявляется именно на компонентах трехмерной организации внеклеточного матрикса.
Последствия этого эффекта логически отражаются на физических и биологических свойствах обработанной ткани и на ее взаимодействии с тканями соседних участков кожи.
Качественное улучшение организации внеклеточного матрикса кожи, не связанное с фармакологическим воздействием на клетки, позволяет скорректировать ряд структурных изменений, что может уменьшить рубцовые изменения кожи.
Продукт предназначен для коррекции дефектов кожи, в частности, морщин и рубцов, применяется посредством внутрикожных инъекций.

 

Показания к применению:
Лечение заболеваний соединительных тканей как-то: артрит (артрит нижних конечностей, как средство дополнительной медикаментозной терапии, в качестве сосудорасширяющего средства, или для восстановления после хирургического вмешательства), остеопороз, мастодиния, мастоз. Способ применения: внутримышечная и внутривенная инъекция.
Для системной терапии соединительной ткани посредством внутривенных или внутримышечных инъекций.
Conjonctyl® оказался эффективным, в частности, в терапии артериальной, хрящевой и костной соединительных тканей. Одной из отличительных особенностей этого активного вещества является очевидное отсутствие зависимости между структурой и действием и рядом эффектов, полученных благодаря применению силанола.
Сглаживания дефектов кожи, и в частности, морщин, а также, для повышения устойчивости результатов терапии.